果然，朱元璋不久因功，被提升为镇抚之职，级别在汤和之上。
公元1353年，汤和随朱元璋进攻大洪山，攻克滁州，被授为管军总管。之后，又随朱元璋攻取和州。
这时，诸将大多是朱元璋的同辈，都不肯居于他人之下。
只有汤和，他比朱元璋大三岁，一心一意听从朱元璋的指挥。
公元1355年六月，汤和随朱元璋平定太平，缴获三百匹战马。在攻击陈野先时，汤和被飞箭射中左大腿，他将箭拔出后继续投入战斗，最后与诸将擒拿住陈野先，攻占了溧水、句容。
此一战，足以让汤和扬名立万。
公元1356年三月，汤和随军平定集庆，立下了功勋。平定集庆后不久，汤和又跟随徐达攻取镇江，晋升为统军元帅，其后又率领军队出行巡察奔牛、品城，降服陈保二，攻取金坛、常州，然后汤和以枢密院同佥的身份驻守常州。
常州与张士诚统治的东吴相连，张士诚经常派间谍出来侦察。
汤和防守十分严密，使敌人探听不到任何消息。
张士诚屡次出兵侵犯，汤和全都将他们击退，并俘虏敌人数以千计。随后，汤和进取无锡，大破吴军于锡山，赶走莫天祐，俘获其妻子儿女，晋升为中书左丞；又以水师出行巡察黄杨山，将张士诚所属的水军打败，俘获千户四十九人，被授以平章政事。
汤和率军援救长兴，与张士信战于城下，城中出兵，与汤和一起夹击，大败敌军，俘获士兵八千人；解围之后，汤和率军返回，讨平江西诸山寨。永新守将周安反叛，汤和率军进攻，将其打败，连破其十七寨，然后围城三月，攻克永新，捉拿周安，并将他献给朱元璋，然后还守常州。
公元1365年十月，汤和随大军讨伐张士诚，攻克太湖水寨，攻下吴江州，围攻平江，在阊门和敌人战斗时，汤和被飞炮击伤左臂，应诏返回应天。他伤好之后，立即重返战场，攻克平江，因为军功，被朱元璋赏赐黄金和布帛。
公元1365年，朱元璋称吴王，建百官司属，封汤和为左御史大夫兼太子谕德。
公元1367年，汤和被授以征南将军，与副将军吴祯率领常州、长兴、江阴诸路人马，前去征讨方国珍。渡过曹娥江，攻下余姚、上虞，攻取庆元。
方国珍逃亡入海，汤和率军追击，将其打败，俘获敌军大帅二人，海船二十五艘，斩首无数，然后回军平定各属城。
汤和派使者招降方国珍，方国珍到军门投降，汤和获得士兵二万四千人，海船四百多艘，浙东地区全部平定。
汤和又与副将军廖永忠一起前去讨伐陈友定，从明州出发，由海路顺风抵达福州的五虎门，驻军南台。
汤和首先派人前去劝降，陈友定不予答复，于是将其包围，在城下将平章曲出打败，参政袁仁请求投降，汤和乘机率领军队进城，然后分兵出行巡察兴化、漳、泉及福宁诸州县。
公元1368年正月，汤和又攻占延平，擒获陈友定，将其押送京城。
公元1370年，明军北伐，汤和受命在明州造船，将粮食运往直沽，因受海上飓风袭击，将粮食运到镇江后返回。随即，汤和被授以偏将军，跟随大将军徐达西征，与右副将军冯胜一起从怀庆越过太行山，攻取泽、潞、晋、绛诸州郡。同年五月，汤和随徐达攻占兴元。